在上一集中，爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后（Megan Charpentier 饰）的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰）通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰

意外流产让满心期待宝宝降生的约翰（Peter Sarsgaard 饰）和凯特（Vera Farmiga 维拉•法米加 饰）深受打击，凯特精神几近崩溃，而他们的婚姻也岌岌可危。为了挽救濒临破败婚姻，这对夫妇前往孤儿院希望收养一个孩子。在这里，他们见到了有些特立独行的小女孩伊斯特（Isabelle Fuhrman 伊莎贝尔•福尔曼 饰）。小女孩所散发出的独特气质吸引了约翰夫妇，最终伊斯特成为他们家庭中的一员。